Prof. Dr. Volker Haucke ist Direktor am Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin. Seine Arbeitsgruppe erforscht die Transportprozesse in biologischen Zellen (siehe Videoporträt unten). Für „Tierversuche verstehen“ hat er Fragen zu seinen aktuellen Forschungsergebnissen beantwortet, die auf neue therapeutische Mittel gegen Diabetes oder Krebs hoffen lassen.
Herr Professor Haucke, Sie sind Zellbiologe und erforschen unter anderem den mTOR-Komplex. Was genau verbirgt sich hinter diesem Begriff?
Volker Haucke: TOR, ein zentraler Bestandteil des mTOR Komplexes, steht für Target of Rapamycin und wurde ursprünglich als Zielstruktur des bakteriellen Immunsuppressivums Rapamycin in Hefe entdeckt. Man hat dann festgestellt, dass die TOR Gene und der mTOR Komplex auch im Menschen in zwei Varianten vorkommen und als zentrale Schaltstation im Zellstoffwechsel wirken. So reguliert mTOR, ob eine Zelle sich teilt oder ob sie, beispielsweise wenn sie zu wenige Nährstoffe bekommt, in den Ruhestand geht. Außerdem übernimmt mTOR wichtige Funktionen in der Kontrolle des Energiehaushalts.
Für welche Krankheitsbilder spielt der mTOR-Komplex eine Rolle?
Haucke: Er spielt beispielsweise eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Tumoren. Tumore sind entartete Zellen, die wachsen und sich teilen, obwohl sie unzureichend mit Nährstoffen versorgt werden. Sie gehen also nicht – wie gesunde Zellen – unter diesen Bedingungen in den Ruhestand. Deswegen hat man angenommen, dass Tumore auf eine Fehlregulation des TOR-Komplexes zurückzuführen sind. Sie wachsen dadurch, dass der Komplex durchgehend „angeschaltet“ ist.
Genauso wichtig ist mTOR für das zelluläre Altern. Das Problem ist hier, dass sich in Zellen defekte Proteine anreichern, die eigentlich abgebaut werden sollten. Auch dieser Prozess wird von mTOR reguliert. Unser Ziel ist es, in alten Zellen und in altem Gewebe die mTOR Regulation so zu verändern, dass die Abbauwege gestärkt werden. Gelingt das, könnte das die Ausgangslage dafür sein, langfristig die Anhäufung von schädlichen Proteinen zu verhindern und möglicherweise neue Therapien für Erkrankungen des Nervensystems zu entwickeln.
Sie haben jetzt einen „Aus-Schalter“ für diesen mTOR-Komplex gefunden. Was erhofft man sich durch die Entdeckung auf lange Sicht?
Haucke: Wir betreiben hier am FMP Grundlagenforschung. D.h. wir wollen zunächst einmal biomedizinisch wichtige Prozesse verstehen. So hoffen wir z.B. Substanzen zu finden, die den Ausschalter des mTOR-Komplexes (eine sog. Lipid-Kinase) entweder aktivieren oder hemmen.
Wir vermuten, dass durch die Aktivierung des „Ausschalters“ die Stoffwechselerkrankung Diabetes therapiert werden könnte. Denn die Glukoseaufnahme, die von mTOR reguliert wird, ist bei Diabetes-Patienten gestört. Übergewicht und Diabetes Typ 2 gehen häufig mit einer chronischen Aktivierung von mTOR einher, was zu Nierenschädigungen führt. Ein Hemmstoff für mTOR könnte diese metabolische Störung und ihre Folgen beheben.
Ein Hemmstoff könnte auch als Therapeutikum für Krebs nützlich sein. Wenn mTOR ausgeschaltet werden würde, dann könnte die Tumorzelle, deren Wachstum auf mTOR angewiesen ist, sich nicht mehr teilen.
Diese zentralen Regelmechanischen in Zellen sind ja hochkomplex. Sie wurden zunächst in Hefe entdeckt, jedoch sind sie in allen Lebewesen mit Zellkern, also auch in Tieren, vorhanden. An welchen Tieren erforschen Sie mTOR?
Haucke: Die meisten Arbeiten in unserer Studie sind in Kulturen menschlicher Tumorzellen gemacht worden. Mit einer Ausnahme: Es gibt ein Mausmodell, in dem der von uns neu entdeckte Aus-Schalter für den mTOR-Komplex genetisch entfernt worden ist. Das macht man in aller Regel in Mäusen, da sie dem Menschen vergleichsweise ähnlich und darüber hinaus leicht genetisch manipulierbar sind.
Durch diese Versuche wollen wir herausfinden, wie wichtig der mTOR-Komplex in unterschiedlichen Geweben ist. Denn eventuell ist ein Inhibitor oder Aktivator nur für Tumore, die in bestimmten Geweben oder Organen entstehen, relevant. Das wiederum ist eine wichtige Information, um vorherzusagen, wo es wirklich sinnvoll ist, den mTOR-Komplex ein- oder auszuschalten.
Was ist nun der nächste Schritt, um die Forschung nach möglichen Therapien voranzutreiben?
Haucke: Unser Fokus liegt auf dem Enzym, das als „Aus-Schalter“ des mTOR-Komplexes fungiert. Dieses wollen wir besser verstehen, denn bislang weiß man darüber extrem wenig. Es gibt keine verfügbaren spezifischen Inhibitoren oder Aktivatoren. Wir wollen versuchen, Moleküle zu erzeugen, die den Ausschalter ein- oder ausschalten. Das werden wir im ersten Schritt wieder in Kulturen menschlicher Tumorzellen testen. Wenn die Tests erfolgreich sind, forschen wir dann im zweiten Schritt an Mäusen.
Wir wollen darüber hinaus mehr darüber erfahren, was in Maus-Modellen, in denen die Aktivität des mTOR Komplexes verändert ist oder der von uns entdeckte Ausschalter genetisch aktiviert wurde, passiert und wo sich Unterschiede zeigen.
Welche Rolle spielen Tierversuche für Ihr Forschungsgebiet?
Haucke: Wir machen Tierversuche, weil wir Interaktionen im Gewebe verstehen wollen. Komplexe Strukturen, wie beispielsweise das Gehirn, können wir nach wie vor nicht in einem zellulären Modell in adäquater Weise darstellen. Das liegt schlicht daran, dass wir die Mechanismen, die beispielsweise die Bildung von synaptischen Verbindungen kontrollieren, noch nicht verstehen, so dass viele zentrale Gehirnfunktionen in Zellkultur nicht nachgebaut werden können.
Ich erwarte allerdings, dass Tierversuche zukünftig gezielter eingesetzt werden können, häufig im Zusammenspiel mit Zellkulturexperimenten. So lassen sich mittlerweile Krankheitsmodelle durch gezielte genetische Veränderungen im Tiermodell, z.B. in Mäusen erzeugen. Solche Tiermodelle bieten Möglichkeiten, den Verlauf der Krankheit zu analysieren und mögliche Therapieansätze auszuarbeiten und sich dadurch auf klinische Fragen zu fokussieren.
Neueste Originalarbeit zum mTOR-Komplex:
Marat et al., mTORC1 activity repression by late endosomal phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate. in Science, Juni 2017
Weitere Informationen zur Forschung von Prof. Volker Hauke sehen Sie in diesem Video.
