Die Alzheimer-Forschung hat in den vergangenen Jahren und Jahrzehnten enorme Fortschritte gemacht. Bei der Suche nach Therapien gab es immer wieder Rückschläge, doch es wurde unermüdlich weiter geforscht. Zu groß ist die Notwendigkeit, wirksame Behandlungen zu finden. Die Hartnäckigkeit scheint sich aktuell auszuzahlen. Anlässlich des Welt-Alzheimer-Tags am 21. September hat Tierversuche verstehen einen Blick auf die aktuelle Forschungslage geworfen und welchen Einfluss Tierversuche sowie neue, tierversuchsfreie Technologien darauf haben.
Hohes Alter ist der wichtigste Risikofaktor für die Alzheimer-Demenz – und damit auch die Erklärung für die dramatischen Zahlen: Laut der Deutschen Alzheimer Gesellschaft sind weltweit etwa 46 Millionen Menschen von Demenzerkrankungen betroffen, zwei Drittel davon in Entwicklungsländern. Bis 2050 wird die Zahl auf voraussichtlich 131,5 Millionen ansteigen. In Deutschland wird sich die Zahl der Demenz-Erkrankten bis 2050 voraussichtlich von heute 1,7 Millionen auf 3 Millionen fast verdoppeln. Ursache ist unsere weltweit steigende Lebenserwartung.
Umso dringlicher ist der Bedarf an Lösungsansätzen, die eine Früherkennung ermöglichen, den Krankheitsverlauf verzögern und abmildern oder bestenfalls gar nicht erst ausbrechen lassen. In der jüngsten Vergangenheit gab es für Patienten, Angehörige und Forscher jedoch einige ernüchternde Nachrichten: So wurde etwa die Entwicklung des experimentellen Wirkstoffs Elenbecestat im September 2019 abgebrochen. Zuvor lieferten zwei weitere sogenannte BACE1-Inhibitoren, Verubecestat und Umibecestat, sowie der monoklonale Antikörper Aducanumab, der lange als großer Hoffnungsträger im Kampf gegen die Krankheit galt, am Ende nicht die erhofften Ergebnisse in den klinischen Studien; die Hersteller stoppten die Klinischen Studien im März 2019.
Alzheimer ist die häufigste Form von Demenz, bei der bestimmte Symptome wie die Störung von Gedächtnis, Orientierung, Sprache, Denk- und Urteilsvermögen sowie Veränderungen in der Persönlichkeit auftreten. Die Kommunikation zwischen den Zellen im Gehirn ist gestört, die Verknüpfungspunkte (Synapsen) zwischen den Hirnzellen funktionieren nicht mehr richtig. Die Nervenzellen sterben schließlich nach und nach ab. Wichtigstes Kriterium für die Diagnose Alzheimer ist aber das Vorhandensein von Proteinablagerungen im Gehirn, der sogenannten (Amyloid-)Plaques und (Tau-)Fibrillen. Diese Ablagerungen fand der deutsche Arzt und Namensgeber Dr. Alois Alzheimer bereits im Jahr 1906 im Gehirn einer stark dementen Patientin.
In Deutschland litten Ende 2023 laut Deutsche Alzheimer Gesellschaft rund 1,84 Millionen Menschen an Demenz – etwa 60 bis 65 % davon an Alzheimer. Je älter die Bevölkerung wird, desto mehr Menschen erkranken. Das Tückische an der Erkrankung: Das Gehirn verliert langsam seine Leistungsfähigkeit, sodass Gedächtnis, Sprache und Orientierung nach und nach immer stärker beeinträchtigt werden.
Die beiden Eiweiße (Proteine), die für diese Verklumpungen verantwortlich sind, sind heute als Amyloid und Tau bekannt. In einem jungen, gesunden Gehirn macht Amyloid zunächst wenig Sorgen, da es zunächst problemlos abgebaut werden kann. Allerdings verändert sich der Auf- und Abbauprozess des Proteins mit zunehmendem Alter – oder aufgrund von genetischen Faktoren. Dabei erhöht sich der Anteil der „klebrigen“ Beta-Version des Amyloid-Proteins. Diese Amyloid-beta-Peptide siedeln sich zunächst als Oligomere zwischen den Nervenzellen im Gehirn an. Dort verklumpen sie zunehmend zu unauflöslichen Ablagerungen, sogenannten „senilen“ oder Alzheimer-Plaques. Diese geben – das gilt nach wie vor als gesichert – den ursprünglichen Anstoß zur Erkrankung.
Das Gehirn versucht, sich mit aggressiven Entzündungsreaktionen des Immunsystems gegen die Verklumpungen und das Zellensterben zu wehren, was wiederum weitere Schädigungen des umliegenden Gewebes nach sich zieht. Die Aktivität des Immunsystems ist es auch, die vermutlich die weitere Ausbreitung der Amyloid-Verklumpungen im Gehirn hervorruft.
Wie diese Kettenreaktion abläuft, wird erst seit den 1990er Jahren durch eine Kombination ganz unterschiedlicher Methoden Schritt für Schritt erforscht. Dabei spielen auch Tiermodelle der genetisch veranlagten – und daher besonders aggressiven und sehr früh auftretenden – Form der Alzheimer-Erkrankung eine wichtige Rolle. Der weitaus größere Teil der Erkrankungen ist aber nicht auf die vererbbare, früh ausbrechende Form zurückzuführen, sondern entwickelt sich sozusagen „spontan“ mit zunehmendem Lebensalter.
Um den Verlauf der Erkrankung zu verlangsamen, ist seit Anfang September in Deutschland das Medikament Lecanemab (Leqembi) auf den Markt. Der monoklonale lindert die Symptome und verhindert die schädlichen Amyloid-beta-Ablagerungen im Gehirn. In einer Studie verlangsamte es den geistigen Abbau um 27 Prozent im Vergleich zu einer Gruppe, die ein Scheinmedikament erhalten hatte.
Kurz vor einer möglichen EU-Zulassung steht Donanemab (Kisunla), ein zweiter monoklonaler Antikörper. Die Europäischen Arzneimittel-Agentur sprach im Juli 2025 eine Zulassungsempfehlung aus. Sie richtet sich an Menschen im frühen Alzheimer-Stadium, bei denen ein bestimmte Genvariante (ApoE4) gar nicht oder nur einmal vorhanden ist. Bei Menschen, die das Gen doppelt besitzen, traten schwere Nebenwirkungen auf, die noch im März 2025 für eine Ablehnung der EU-Zulassung führte. Die endgültige Entscheidung liegt nun bei der Europäischen Kommission.
Die beiden Medikamente stellen die nächste Generation von Aducanumab dar, dem ersten gegen Alzheimer zugelassenen Antikörper. ℹ️
Aducanumab galt lange als Hoffnungsträger. Auch in seiner Geschichte gab es Wirrungen. Seine Zulassung 2021 in den USA galt als ein historischer Schritt, wobei die Wirksamkeit aufgrund unterschiedlicher Studienergebnisse stets umstritten blieb. Während eine Studie eine leichte Verlangsamung des Krankheitsverlaufs zeigte, fand eine andere gar keinen Nutzen. Hinzu kamen Berichte über häufig auftretende Nebenwirkungen sowie enorme Kosten, sodass die aktive Entwicklung des Medikaments 2024 eingestellt wurde.
„Mit den nun endlich verfügbaren Therapien erzielen wir kleine Effekte, allerdings noch mit großen Problemen. Die nächste Generation diese Medikamente ist aber schon in der Entwicklung und wir hoffen da auf größere Effekte und kleinere Probleme“, sagt Christian Haass.
Der Forscher vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in München in München ist seit vielen Jahren überzeugt, dass die bisherigen Ansätze wirksam sein können, sofern man nur früh genug mit der Behandlung anfängt. ℹ️
„Wir haben aber bei allen bisher getesteten Behandlungen das große Problem, dass wir viel zu spät kommen.“ erklärte Haass schon 2019. „Wenn die Patienten mit oft schon schweren Symptomen in die Klinik kommen, sind Teile des Gehirns bereits unwiederbringlich zerstört. Die Kaskade ist dann bereits seit langem im Gange und läuft unabhängig von ihrem Auslöser, dem Amyloid, ab. Wir kommen schlicht und einfach dramatisch zu spät, und damit meine ich Jahrzehnte zu spät!“. Haass sollte recht behalten: Die heutigen Antikörpertherapien setzen in deutlichen früheren Stadien an und können den Krankheitsprozess verlangsamen.
Substanz soll Verklumpung einzelner Plaque-Bausteine verhindern
Einen weiteren Ansatz, der ebenfalls auf die Bildung der Amyloid-Plaques abzielt, verfolgt ein Team um den Düsseldorfer Strukturbiologen Dieter Willbold. Das Team hat eine Substanz entwickelt, die die Verklumpung der einzelnen Bausteine der Amyloid-Plaques verhindert. Bereits existierende Verklumpungen kann die Substanz sogar wieder auflösen. Im Unterschied zu den Antikörper-basierten Medikamenten benötigt dieser Ansatz keine Hilfe des körpereigenen Immunsystems. Und: Die Idee könnte auch auf andere Erkrankungen übertragen werden, die durch Protein-Verklumpungen verursacht werden. Der vielversprechende Wirkstoff befindet sich gerade in der klinischen Prüfung. Erste Ergebnisse (Phase 1b) erscheinen vielversprechend. Ein Startup, das gegründet wurde, um die klinische Prüfung zu bewerkstelligen und ein mögliches Medikament zur Marktreife zu bringen, wird dabei von der bundeseigenen Agentur für Sprunginnovationen (SPRIN-D) unterstützt. Der Wirkstoff hatte sich zuvor in vier verschiedenen Alzheimer-Mausmodellen sowie bei alternden Hunden, die an natürlich auftretenden Alzheimer-ähnlichen Symptomen litten, als wirksam und sicher herausgestellt.
Tierversuche essentiell bei der Erforschung der Mechanismen
Viele Grundlagen der heutigen Alzheimer-Forschung stammen aus Tierversuchen. So auch die Entwicklung der Antikörper gegen die Plaque-Ablagerungen. „Diese Entwicklung ist ab Tag 1 komplett in Mäusen gelaufen“, berichtet Haass. Die Ergebnisse seien sehr gut reproduzierbar gewesen, auch im menschlichen Gehirn. Man müsse sich aber klar machen, welche Prozesse man mit dem Tiermodell eigentlich genau nachbildet. „Die Alzheimermodelle in der Maus bilden nur die Amyloid-Plaque-Pathologie nach – nicht aber die anderen Merkmale der Kaskade bis hin zum dramatischen Nervenzellverlust, der dann für den Gedächtnisschwund verantwortlich ist. Damit lassen sich nur Fragen nach der Bildung und Beseitigung der schädlichen Ablagerungen beantworten. Für Patientinnen und Patienten zählt aber vor allem der Erhalt bzw. die Wiederherstellung der geistigen Fähigkeiten und des Erinnerungsvermögens – das können wir mit diesen Mausmodellen aber nicht untersuchen“, erklärt Haass. Das müsse man bei der Übertragung von Ergebnissen zwischen Tier und Mensch immer im Hinterkopf behalten.
Foto: Lundbeck Foundation
Auch der Alzheimer-Forscher Bart de Strooper von der Universität Leuven in Belgien und dem Francis Crick Institute in England kennt die Diskussionen über Tierversuche in der Alzheimerforschung. „Die Behauptungen, dass Experimente mit Tieren nicht essentiell für die Alzheimerforschung waren, sind falsch“, sagt de Strooper.
Als Beispiel nennt er die Entwicklung der sogenannten Gamma-Sekretase-Hemmer. Hier, seien Tierversuche entscheidend gewesen, so De Strooper. „Sie halfen nicht nur, die Wirkstoffe zu finden, sondern sagten sogar Nebenwirkungen voraus, die später tatsächlich beim Menschen auftraten.“ ℹ️
Gamma-Sekretase-Hemmer sollten ursprünglich das Fortschreiten von Alzheimer stoppen, indem sie ein Enzym blockieren, das an der Entstehung der schädlichen Eiweißablagerungen (Amyloidose) im Gehirn beteiligt ist. Es stellte sich jedoch in Tierversuchen heraus, dass die Gamma-Sekretase auch viele andere wichtige Aufgaben im Körper übernimmt – etwa für die Immunabwehr und den Darm. Genau diese Nebenwirkungen traten später auch beim Menschen auf, sodass die Entwicklung dieser Wirkstoffe vorerst pausiert wurde. Neuere Studien, auch an Tieren, haben jedoch gezeigt, dass eine neue Klasse von Gamma-Sekretase-Modulatoren eine sichere Alternative für die gezielte Behandlung von Gamma-Sekretase bei Patient*innen sein könnte. Diese Wirkstoffe bewahren die Signalfunktion der Gamma-Sekretase, verringern jedoch die Produktion längerer Abeta-Peptide, die die Amyloidose verursachen. Erste klinische Studien am Menschen haben bisher vielversprechende Ergebnisse mit minimaler oder gar keiner Toxizität gezeigt. Diese zweite Generation der Gamma-Sekretase-Modulatoren könnte daher bald eine sichere Alternative zu den derzeit auf dem Markt befindlichen Antikörperbehandlungen darstellen.
Ein Team um De Strooper hat im Jahr 2022 untersucht, ob das auch für die aktuelle Forschung gilt. Die Forschenden überprüften mehr als 8.000 wissenschaftliche Studien zu Alzheimer oder Parkinson, die zwischen 2013 und 2018 veröffentlicht wurden, in Bezug auf deren Methodik. Das Ergebnis: Rund zwei Drittel der wissenschaftlichen Studien basierten auf Tierversuchen oder Experimenten mit tierischem Material. Außerdem waren Studien mit tierversuchsfreien Methoden nicht notwendigerweise innovativ oder für die menschliche Erkrankung tatsächlich relevant. Das Team schloss aus seiner Analyse, dass Tierversuche weiterhin fest zum Werkzeugkoffer der Alzheimerforschung gehören und es dringend einer differenzierteren Debatte über den Einsatz von Tieren bedarf.
Aktueller Fokus: Entzündungen und Gehirn-„Hausmeister“
In den vergangenen Jahren hat sich die Alzheimer-Forschung stark entwickelt. Standen früher vor allem die Prozesse der Entstehung der Proteinverklumpungen (Amyloid-Plaques) im Vordergrund, fokussieren sich viele Forschende heute auch auf die (Entzündungs-)Reaktion der Gehirnzellen auf die Verklumpungen sowie die Mechanismen bei ihrem Abbau. Dabei spielen ganz besondere Fresszellen, die Mikroglia, eine zentrale Rolle. Mikroglia sind so etwas wie die „Hausmeister“ des Gehirns: Sie sorgen dafür, dass Abfallstoffe entsorgt und Nervenzellen geschützt werden. So tragen sie auch zum Abbau von Amyloid-Plaques bei. Wenn die Belastung allerdings zu groß wird, geraten die Mikrogliazellen selbst aus dem Gleichgewicht. Dann schütten sie Stoffe aus, die Entzündungen im Gehirn verstärken und Nervenzellen zusätzlich schädigen können.
Alzheimer wird zunehmend als entzündliche Hirnerkrankung verstanden, bei der Immunzellen entscheidend mitwirken. Diese Sichtweise eröffnet neue Chancen – sowohl für die Vorbeugung als auch für innovative Behandlungen, die auf das Immunsystem zielen. Eine umfangreiche Übersichtsarbeit über die sogenannte Neuroinflammation, an der auch viele Forschende aus Deutschland beteiligt waren, hat die jüngsten Erkenntnisse zusammengestellt. Auch viele dieser Erkenntnisse gehen in Teilen auf Tierstudien zurück: „Vieles, was wir über Entzündungsprozesse im Gehirn wissen, kommt aus Tierstudien. Immunzellen im Gehirn, wie auch die Mikroglia, reagieren im Labor ganz anders als im lebenden Organismus“, erklärt Bart De Strooper. Die Übersichtsarbeit stellt jedoch fest, dass es bisher kaum neue Therapieansätze gibt, die es bis in die klinische Prüfung am Menschen geschafft haben. Die Autor*innen fordern daher den Einsatz neuartiger und komplexerer Modelle – sowohl in der Zellkulturschale, als auch in Tieren.
Alternativmethoden – Ergänzung und neue Möglichkeiten, aber kein kompletter Ersatz
In der Alzheimerforschung gibt es heute viele neue Methoden, die ganz ohne Tiere auskommen. Sie sind ein wichtiger Baustein, um Tierversuche zu ergänzen und zu verringern – aber noch kein vollständiger Ersatz. Diese Alternativmethoden bieten die Möglichkeit, erste Hypothesen zu testen, Krankheitsmechanismen zu verstehen oder eine Vorauswahl von Wirkstoffen zu treffen. Dadurch lassen sich Tierversuche oft gezielter und mit weniger Tieren durchführen.
Forschende arbeiten zum Beispiel mit menschlichen Nervenzellen aus Stammzellen, Organoiden im Labor oder mit kleinen Chips, auf denen Nervenzellen miteinander vernetzt sind.
In meinem Labor wird mittlerweile immer häufiger mit der Tastatur statt mit der Pipette gearbeitet. Ein großer Teil unserer Forschungsgelder geht jetzt für Rechenkapazitäten drauf.
Prof. Christian Haass (DZNE München)
Big Data und Biomarker
Auch Computermodelle und die Analyse von Blut- oder Nervenwasserproben liefern wichtige Erkenntnisse. Damit lassen sich einzelne Krankheitsaspekte und die Vielfältigkeit der Erkrankung gut untersuchen. Christian Haass vom DZNE in München sagt, die Forschung habe sich durch die Möglichkeiten der Computertechnologie auf der einen Seite und neuer Methoden in der Zell- und Molekularbiologie in den vergangenen Jahren deutlich verändert. Dazu gehörten etwa Einzelzellsequenzanalysen (single-cell sequencing), mit der man sich jede einzelne Zelle statt im Durchschnitt ganz genau anschaut, oder die sogenannten „Omics“-Technologien, also die Gesamtheit von Gen-, Protein, oder Stoffwechsel-Daten von Patientinnen und Patienten, Probandinnen und Probanden, Versuchstieren oder Zellmodellen. Dabei suchen die Forschenden auch nach verlässlichen Biomarkern. Das sind Messwerte, anhand derer man etwa den Krankheitsfortschritt oder den Erfolg einer Therapie ablesen kann. Immer mehr Daten würden gesammelt, ausgewertet und miteinander verknüpft. „In meinem Labor wird mittlerweile immer häufiger mit der Tastatur statt mit der Pipette gearbeitet. Ein großer Teil unserer Forschungsgelder geht jetzt für Rechenkapazitäten drauf“, erklärt Haass. Allerdings müsse man die daraus abgeleiteten Hypothesen dann wiederum im Labor überprüfen – auch mit Tieren, gibt Haass zu bedenken.
