Mit einer Blinddarmentzündung ist nicht zu scherzen. Denn wenn bei einem Durchbruch des Wurmfortsatzes Darmmikroben in die Bauchhöhle gelangen, kann es gefährlich werden. Im schlimmsten Fall kann sich daraus eine Sepsis entwickeln, die schwerste Form einer Infektion. Sie ist immer ein lebensbedrohlicher Zustand, der mit dem Versagen eines oder mehrerer Organe einhergeht. Die Sepsis gehört zu den weltweit wichtigsten medizinischen Herausforderungen und ist mit einer hohen Sterblichkeit verbunden. Trotz moderner Hochleistungsmedizin ist diese weiterhin alarmierend hoch – aus vielfältigen Gründen. Unter anderem sind die Mechanismen, die die Schädigung von Geweben und Organen bedingen, noch unzureichend verstanden. Dieser Beitrag gibt einen Überblick über die Herausforderungen in der Sepsis-Forschung und die Versuchsdesigns und Anforderungen an Tiermodelle, die das Sepsis-Syndrom simulieren sollen. Auch beleuchtet er tierversuchsfreie Forschungsansätze.
Stand: 17.04.2025
Was ist Sepsis?
Die Sepsis wird umgangssprachlich auch Blutvergiftung genannt, dabei ist die Blutvergiftung nur eine Form der Sepsis. Als Sepsis bezeichnet man den lebensbedrohlichen Zustand, der entsteht, wenn fehlregulierte Abwehrreaktionen des Körpers gegen eine Infektion eigene Gewebe und Organe schädigen. Eine Sepsis kann durch Bakterien, Viren, Pilze oder Parasiten verursacht werden. Am häufigsten resultiert sie aus akuten Infektionen der Atemwege, Haut- und Weichteilgewebe (wie z. B. einer Bauchfellinfektion infolge eines Blinddarmdurchbruches), des Gastrointestinal- und Urogenitaltrakts.
Eine Sepsis entsteht, wenn das Immunsystem eine Infektion und deren Folgen nicht mehr am Entstehungsort im Köper begrenzen kann. Die Krankheitserreger lösen eine allgemeine Entzündungsreaktion aus, die den ganzen Körper betrifft. Man spricht dann von einer systemischen Infektion. Es kommt zu einer fehlregulierten Abwehrreaktion des Immunsystems, die sich zwar primär gegen die Krankheitserreger richtet, aber auch zu Kollateralschäden führt, die das körpereigene Gewebe und Organe schädigen können bis hin zum Organversagen.
Sehr hohe Sterblichkeit
Die Sepsis stellt eine der größten Herausforderungen der modernen Intensivmedizin dar. Mit jährlich über 300.000 Sepsis-Fällen allein in Deutschland und einer Sterblichkeit von ca. 30% zählt die Sepsis zur dritthäufigsten Todesursache in Krankenhäusern hierzulande. Weltweit werden rund 50 Millionen Fälle mit 11 bis 14 Millionen Todesfällen geschätzt.
Trotz intensiver Bemühungen gibt es bis heute keine gezielten Therapien gegen das septische Organversagen. Zur Behandlung kommen Verfahren zur Unterstützung oder Ersatz von Organfunktionen zum Einsatz (z. B. Dialyse, Beatmung), die Infektion wird zudem mit antimikrobiellen Wirkstoffen (z.B. Antibiotika gegen Bakterien) behandelt. Doch Medikamente, die die Ursache der Krankheit angreifen – die fehlgeleitete körpereigene Antwort auf die Infektion – existieren bisher nicht.
Translationale Sepsisforschung: Tiermodelle und Herausforderungen
Die körpereigene Abwehr, das Immunsystem, ist vielschichtig und jeder Organismus reagiert etwas unterschiedlich auf dieselbe Infektion. Diese große Heterogenität erschwert die Entwicklung zuverlässiger Diagnostik- und Therapiekonzepte erheblich. Um das vielschichtige Krankheitsbild und seinen dynamischen Verlauf abzubilden, braucht es Modelle mit den komplexen Funktionen eines lebenden Gesamtorganismus. Keines der gegenwärtigen Zellmodelle kann auch nur annähernd die vielschichtige Reaktion eines gesamten Organismus auf eine Infektion darstellen. Aus diesem Grund wurden verschiedene Tiermodelle entwickelt.
In den vergangenen 20 Jahren hat sich das Verständnis der Sepsis nicht nur klinisch, sondern auch molekular erweitert. In den frühen Anfängen, als zunächst die Entzündungsreaktion als zentraler Mechanismus der Sepsis erkannt wurde, schien es, als wäre ein Heilmittel gefunden. So ließ sich etwa die Entzündungsreaktion sehr gut mit bakteriellen Bestandteilen wie Lipopolysaccharid (ein Bestandteil der Zellwand von E. coli-Bakterien) oder chemischen Substanzen wie Zymosan hervorrufen. Diese Modelle hatten den Vorteil, dass sie einfach und gut kontrollierbar waren und zudem eine aktive Infektion vermieden, was auch dem Tierschutz diente.
Es wurden Studien an Menschen und Tieren durchgeführt, die nahelegten, dass die Blockade des angeborenen Immunsystems ein Schlüssel für die Sepsistherapie sein könnte. Präklinische Tests lieferten vielversprechende Ergebnisse, und große Medikamentenstudien wurden mit beträchtlichen Investitionen angeschoben – dennoch blieb der erhoffte Erfolg aus. Die Wissenschaft begann zu erkennen, dass ein bakterieller Zellwandbestandteil nicht die gleiche Reaktion im Körper hervorruft wie eine tatsächliche Infektion. Jeder Organismus reagiert, je nach Pathogen und Infektionsroute, auf individuelle Weise. Molekulare und genetische Analysen zeigten außerdem zentrale Unterschiede in der Überlebensstrategie und Immunantwort zwischen verschiedenen Spezies, beispielsweise zwischen Nagetieren und Menschen.
Tierversuche in der Sepsis – War in den letzten 20 Jahren wirklich alles umsonst?
Doch bedeutet das Versagen dieser Sepsis-Tiermodelle, dass die Forschung gescheitert ist? Aus wissenschaftlicher Sicht ist das keineswegs der Fall. Die damaligen Modelle basierten auf dem Stand von Wissen und Technik vor rund 20 Jahren – viele heute bekannte Einflussfaktoren und Mechanismen konnten zu dieser Zeit schlicht nicht erfasst oder berücksichtigt werden. Dennoch waren diese Modelle wichtige Werkzeuge, um grundlegende Hypothesen zu überprüfen und erste Therapieansätze zu testen.
Auch wenn viele dieser Ansätze später in klinischen Studien nicht den erhofften Erfolg zeigten, lieferten sie wertvolle Erkenntnisse. Negative Ergebnisse sind in der Wissenschaft ebenso bedeutsam wie positive, denn sie helfen, bestehende Annahmen zu hinterfragen und neue Forschungsrichtungen zu entwickeln. Sie haben wesentlich dazu beigetragen, unser Verständnis der komplexen Krankheitsprozesse bei Sepsis zu erweitern. Erst wenn die zugrundeliegenden Mechanismen einer Erkrankung umfassend verstanden sind, lassen sich auch gezielte und wirksame Therapien entwickeln.
Paradigmenwechsel in der Sepsisforschung
Die gesammelten Erkenntnisse, die zunächst als Fehlschläge erschienen, führten 2017 nach über zwei Jahrzehnten intensiver Forschung zu einem fundamentalen Umdenken: Es wurde erstmals ein neues Verständnis der Sepsis in einer neuen Sepsis-Definition und Leitlinie festgehalten. Wo früher die Infektion und „überschießende Immunantwort“ als Hauptursache galt, zeigte sich nun, dass die Sepsis vielmehr eine fehlgeleitete Antwort des gesamten Organismus ist. Diese Antwort kann zu stark oder zu schwach sein; sie ist in jedem Fall nicht mehr in der Lage, die Infektion zu bekämpfen, sondern schädigt den eigenen Körper, was sich im Versagen lebenswichtiger Organe ausdrückt.
Heute erkennt man deutlich, dass viele der in den frühen Jahren erprobten Medikamente in ihrer Übertragbarkeit scheiterten, weil sie nicht die Heterogenität, also die Individualität der Patient*innen berücksichtigten. In der Onkologie ist das Konzept der Personalisierung längst etabliert: Für unterschiedliche Tumore gibt es spezifische Medikamente, die nur bei diesen wirksam sind. Unsere Erkenntnisse aus den „gescheiterten“ Tierversuchen zeigen, dass auch die Sepsistherapie stärker personalisiert werden muss. So konnte bei kleineren Untergruppe von Patient*innen auch damals schon erste positive Effekte der erprobten Therapien gezeigt werden – nicht jedoch im Durchschnitt der gesamten Patientengruppen. Ebenso müssen die Tiermodelle entsprechend den unterschiedlichen klinischen Beobachtungen angepasst werden, um in Zukunft breiter therapeutisch erfolgreich zu sein.
Sepsisforschung neu gedacht: Erkenntnisgewinn und Tierwohl im Einklang
Mit den „Minimum quality threshold in pre-clinical sepsis studies“ (MQTiPSS) definierten 2017 Forschende in einer internationalen Initiative wesentliche Qualitätsstandards für Sepsis-Modelle, die die Translation verbessern sowie der breiteren Sepsis-Definition und dem Paradigmenwechsel gerecht werden sollen. Sie legten Empfehlungen und Überlegungen zur Verbesserung von Studiendesigns und Mindestanforderungen an Tiermodelle vor, die auch den Tierschutz im Fokus haben. Zu jedem der drei Teilbereiche (1.Studiendesign und humane Endpunkte, 2. Infektionstypen und Organdysfunktion, 3. Flüssigkeitsgabe und Antimikrobielle Therapie) wurden eigene Fachartikel verfasst.
Das polymikrobielle „Cecal Ligation and Puncture“ (CLP)-Modell– bei dem der Blinddarm abgebunden und punktiert wird, um einen Blinddarmdurchbruch zu simulieren – hat sich weltweit als Goldstandard für typische Sepsiserkrankungen nach bakteriellen Infektionen etabliert. Dieses Modell löst eine Infektion durch mehrere Erreger aus, die mit systemischen Entzündungen, Organfunktionsstörungen und Veränderungen von Blutdruck und Herzfrequenz einhergehen – und somit gut auf die menschliche Situation übertragbar ist. Das Modell spiegelt die spontane und zeitlich dynamische Entwicklung der Sepsis wider, wie sie oft nach Infektionen im Bauchraum auftritt. Es erlaubt die Untersuchung sowohl früher als auch später Krankheitsphasen. Allerdings besitzt das CLP-Modell einen immer deutlicher werdenden Nachteil: Es basiert auf dem Mikrobiom einer Maus. Mäuse ernähren sich anders, und ihr Darmmikrobiom sowie ihre Mikroben unterscheiden sich von denen, die beim Menschen Infektionen auslösen. Wir wissen inzwischen, dass die Immunantwort stark vom jeweiligen Erreger abhängt. Für ein gutes Modell einer virusinduzierten Sepsis sollte also das entsprechende Virus verwendet werden, bei einem Lungenbakterium wie Pneumokokken eben dieser Erreger, und bei polymikrobiellen Infektionen sollte die Zusammensetzung des menschlichen Mikrobioms berücksichtigt werden.
Deshalb rückt das „Peritoneal Contamination and Infection“ (PCI)-Modell zunehmend in den Fokus. Es nutzt die natürliche Zusammensetzung des humanen Darmmikrobioms und kommt ohne den chirurgischen Eingriff aus, der beim CLP-Modell zur Darmperforation nötig ist. Dadurch werden die Versuchstiere deutlich weniger belastet. In einer aktuellen Überarbeitung aus dem Jahr 2024 gelang es Forschenden in Jena, neben einer umfassenden Antibiotika- und Flüssigkeitsgabe, auch wirksame Schmerzmittel zu etablieren. So konnten die infektionsbedingten Schmerzen bei den Tieren weitgehend beseitigt werden, ohne die Immunfunktion wesentlich zu beeinflussen. Dieses Modell eignet sich auch für immunologische Untersuchungen, bei denen Schmerzmittel einen starken Einfluss haben können.
Neuere Tiermodelle, auch mit größeren Tieren wie etwa Schweinen, kombinieren Aspekte, die frühere Sepsismodelle nicht hinreichend abbilden konnten: Sie verwenden verschiedene mikrobielle Erreger des Menschen, ältere Tiere, integrieren die Gabe von Schmerzmitteln, Flüssigkeitsgabe und Antibiotika – und berücksichtigen auch geschlechterspezifische Effekte. Auch können etwa Ergbut-Vergleiche zwischen Mensch und Maus sinnvoll sein, sofern die richtigen Methoden zur Analyse und Auswertung angewendet werden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich die unterschiedlichen Sepsis-Tiermodelle sinnvoll ergänzen, um sowohl einzelne Mechanismen der Sepsis als auch die klinische Komplexität hinreichend abzubilden. Dabei werden auch Tierschutzaspekte konsequent beachtet. Kein Modell ist die Realität – aber jedes Modell vermag, einen bestimmten Aspekt dieser Realität zu simulieren. Durch die Kombination verschiedener Modelle und das wachsende Verständnis molekularer Mechanismen lassen sich zunehmend besser auf den Menschen übertragbare Erkenntnisse gewinnen. Mit diesem Ansatz lassen sich gezielt Therapieansätze für unterschiedliche Ursachen und Verlaufsformen der Sepsis entwickeln. Dennoch steht der Forschung noch ein langer Weg bevor, um eine Erkrankung wie die Sepsis, die den gesamten Körper, Mikroben und deren molekulare sowie zelluläre Interaktionen betrifft, vollständig zu erfassen.
Dabei muss beachtet werden, dass die meisten Sepsis-Modelle vor allem die akuten Phasen bakterieller Infektionen abbilden. Allerdings können auch Viren septische Zustände hervorrufen und eine Sepsis auch zu chronischen Folgeerscheinungen führen, wie etwa bei Long-COVID. Hierfür fehlen noch teilweise Modelle viraler Infektionen, um der Heterogenität der Sepsis auch in dieser Hinsicht gerecht zu werden.
Der Weg in die Zukunft – mehr als nur Tiere
Inzwischen kann das Wissen um die Unterschiede zwischen Mensch und Maus für die Erforschung der Sepsis gezielt genutzt werden. Die Forschung der letzten Jahre zur Wirtsantwort bei Sepsis hat deutliche Fortschritte gemacht: Die personalisierte Medizin der lebensbedrohlichen Infektionen, erstmals in Tiermodellen beschrieben, findet inzwischen auch in der Klinik Einzug. So nutzen etwa europäische Forschungsverbünde klinische Daten, um vermeintlich fehlgeschlagene Studien neu zu interpretieren und durch Personalisierung nutzbar zu machen.
Auch neue Medikamentenstudien zeigen eine beeindruckende Übertragbarkeit der Pathophysiologie zwischen Tier und Mensch. Daraus sind bereits erste neuartige Behandlungsansätze zur personalisierten, zielgerichteten Therapie sowie Nanopartikel-basierte Medikamente entstanden, die das Organversagen – und nicht nur die überschießende Immunantwort – in den Fokus rücken.
Weiterentwicklung von tierversuchsfreien Ansätzen
Gleichzeitig werden alternative, tierversuchsfreie Ansätze immer weiterentwickelt. Bestehende in-vitro– und in-vivo-Modelle können jedoch die komplexen Abläufe des menschlichen Körpers nur teilweise abbilden. Eine Sepsis ist ein sehr heterogenes Krankheitsbild, das auf molekularer, zellulärer und organischer Ebene abläuft. Neue Modelle, wie das von Ulmer Forschenden entwickelte humane Vollblutmodell oder Organ-on-a-Chip-Technologien, die lebende menschliche Zellen in einer 3D-Umgebung zu kultivieren, die die Mikroarchitektur und Funktionen menschlicher Organe nachahmen, bieten vielversprechende Ansätze. Allerdings sind sie derzeit noch nicht in der Lage, das Zusammenspiel aller beteiligten Systeme vollständig zu simulieren. Auch computergestützte Modelle und maschinelles Lernen können, wenn sie mit qualitativ hochwertigen und umfassenden Daten arbeiten, zur Verbesserung der Diagnose und Prognose von Sepsispatient:innen beitragen – dabei ist es jedoch schwierig, der Vielfalt der Patient:innen gerecht zu werden.
Fazit
Die Sepsisforschung steht exemplarisch für die Notwendigkeit tierexperimenteller Forschung bei gleichzeitigem Streben nach Alternativen. Die Tierversuche der letzten 20 Jahre haben entscheidend zu einem besseren Verständnis der lebensbedrohlichen Infektionen geführt, auch wenn sie auf den ersten Blick als Fehlschläge erscheinen. Nur durch das Erkennen, wo die bisherigen Modelle an ihre Grenzen stießen und warum, können wir in Zukunft zielgerichtet an personalisierten Therapien arbeiten. Dieser Ansatz ähnelt den Methoden der Krebsforschung. Solange es noch keine tierversuchsfreien Modelle gibt, die die Komplexität der Sepsis vollständig erfassen, bleiben Tierversuche ein essenzieller Bestandteil der Forschung. Sie liefern den notwendigen Grundbaustein, um die komplexen Interaktionen zwischen Organen, Immunzellen, Mikroben und molekularen Signalen zu verstehen. Dabei nehmen Forschende die ethische Verantwortung in der präklinischen Forschung sehr ernst, ebenso wie den respektvollen Umgang mit den ihnen anvertrauten Tieren. Das Ziel muss eine wissenschaftlich valide und verantwortungsbewusste Forschung sein, die den Weg für innovative und patientenindividuelle Therapien ebnet.
Weiterlesen:
„Was Sie über Sepsis wissen sollten“:, Broschüre der Projekts https://www.sepsiswissen.de/ der Sepsis-Stiftung
Berlin Declaration on Sepsis 2023 der Global Sepsis Alliance und der Sepsis-Stiftung
Kampagne des Aktionsbündnisses Patientensicherheit e.V.: https://www.deutschland-erkennt-sepsis.de/
