Was, wenn es das Medikament gegen COVID-19 schon gibt?

Was, wenn es das Medikament gegen COVID-19 schon gibt?

SARS-CoV-2 Coronaviren (gelb) auf einer sterbenden Zelle (türkis) und Molekülstruktur von Remdesivir. Foto: NIAID/NIH CC-BY 2.0, ergänzt um Molekülstruktur

Remdesivir gilt als Hoffnungsträger im Kampf gegen COVID-19. Das antivirale Mittel wird trotz noch unsicherer Datenlage bereits vereinzelt bei Patienten eingesetzt. Getestet wird es im Rahmen von internationalen Klinischen Studien getestet, auch in Deutschland. „Tierversuche verstehen“ fast zusammen, woher der experimentelle Wirkstoff kommt und was bisher darüber bekannt ist. Mitte April veröffentlichten die amerikanischen National Institutes of  Health (NIH) Studienergebnisse, dass das experimentelle Medikament Remdisivir die Ausbreitung der Krankheit Covid-19 bei infizierten Rhesus-Makaken deutlich reduzierte.

14.4.2020, zuletzt aktualisiert 30.4.2020

Remdesivir ist ein experimentelles Virustatikum, also ein noch nicht zugelassener Wirkstoff, der die Vermehrung von Viren in infizierten Zellen verhindert. Er blockiert dabei die Vervielfältigung einer Gruppe von Viren, deren Erbsubstanz nicht wie bei allen bekannten Lebewesen aus DNA, sondern aus RNA besteht. Zu diesen Viren gehören auch die Coronaviren wie SARS-CoV, MERS-CoV und das neuartige SARS-CoV-2, das die Krankheit COVID-19 auslöst.

Remdesivir ist ein sogenanntes Nukleosidanalogon. Das sind Substanzen, die so tun, als seien sie Bausteine der RNA. Werden sie in virale Erbsubstanz eingebaut, verstopfen sie jedoch die virale Maschinerie und verhindern so, dass sich das Virus kopieren und vervielfältigen kann. Auch menschliche Zellen benutzen RNA als Informationsträger. Um diese herzustellen, verwenden sie jedoch andere molekulare Maschinen und sind daher von der Blockade durch Remdesivir nicht betroffen. Remdesivir wirkt also gezielt gegen Viren und lässt Körperzellen und wichtige Bakterien unbeschadet.

Entwicklungsgeschichte mit Höhen und Tiefen

Die Entwicklungsgeschichte von Remdesivir ist ein Lehrstück für die Entwicklung neuer Medikamente. Im Jahr 2012 berichtete ein Forschungsteam der Firma Gilead Sciences in den USA von der chemischen Herstellung eines neuen Nukleosidanalogons, das eine breite antivirale Aktivität gegen RNA-Viren in Zellkulturen aufwies, u.a. gegen das Hepatitis-C-Virus und SARS-CoV. Vier Jahre später wurde dieser erste Kandidat chemisch zum Wirkstoff mit dem Namen GS-5734 weiterentwickelt.

Dies geschah im Zuge des Ebola-Ausbruchs in Westafrika. Auch das Ebola-Virus ist ein RNA-Virus. Daher testete man eine mögliche Wirksamkeit zunächst mit biochemischen Methoden und in Zellkulturen mit menschlichen Zellen. Auch eine Blockierung anderer Viren, wie das bis dahin neu aufgetretene MERS-CoV, wurde getestet. Danach wurde der Wirkstoff Rhesus- und Javaneraffen verabreicht, um einerseits seine Verteilung im Körper und mögliche Nebenwirkungen zu untersuchen. Andererseits sollte getestet werden, ob Remdesivir tatsächlich vorbeugend gegen den Ausbruch des Ebola-Fiebers wirkt. In solchen sogenannten Challenge-Experimenten werden Tiere unter kontrollierten Bedingungen mit einem Virus infiziert und dann mit dem zu testenden Wirkstoff behandelt. Diese Tests verliefen erfolgreich und legten die Grundlage für erste Versuche mit Ebola-Patienten.

So wurde es unter anderem Teil eines Medikamentencocktails, der das neugeborene Baby einer mit dem Ebola-Virus infizierten Mutter vor einem Ausbruch des Ebola-Fiebers schützen sollte – was auch tatsächlich gelang. Die kleine Patientin war die erste, die je eine von der Mutter übertragene Ebola-Infektion überlebte.

Auch bei Erwachsenen kam der Wirkstoff bereits in Studien zur Wirksamkeit gegen das Ebola-Virus zum Einsatz, wenn auch mit letztendlich mäßigem Erfolg. Daher ist die Sicherheit des Wirkstoffs nun bereits gut erforscht: „Bei einer Studie an Ebola-Patienten hat es sich als gut verträglich, aber nicht sehr effizient erwiesen“, berichtete Prof. Clemens Wendtner von der Klinik für Infektiologie in der München Klinik Schwabing dem Ärzteblatt. Deshalb sei die Zulassung nicht weiterverfolgt worden. 

Weitere Viren im Fokus

Foto: Understanding Animal Research

In den letzten Jahren wurde Remdesivir als Mittel gegen weitere Viren getestet. Im Jahr 2017 fand ein Forschungsteam etwa mithilfe verschiedener in-vitro Testmethoden eine breite Wirksamkeit gegen verschiedene Coronaviren, u.a MERS-CoV und SARS-CoV. In Tierversuchen mit genetisch veränderten, humanisierten Mäusen wurde zudem eine Wirksamkeit gegen Symptome der SARS-Krankheit demonstriert. Versuche mit Weißbüschelaffen halfen in der umfangreichen Studie bei der Bestimmung der Verteilung im Körper.

Zwei Jahre später fand die gleiche Forschergruppe mithilfe eines weiteren Mausmodells heraus, dass Remdesivir auch gegen das MERS-Coronavirus wirksam ist. Es könne schützend als auch therapeutisch gegen die durch das MERS-Virus hervorgerufene Atemwegserkrankung eingesetzt werden könnte.

Ende 2019 stellten Forschende mithilfe von Challenge-Versuchen bei Grünen Meerkatzen (einer Affenart) Wirksamkeit gegen das Nipah-Virus fest, das bei Menschen und Schweinen schwere Gehirnentzündungen hervorrufen kann.

Zuletzt wurde im Februar dieses Jahres eine weitere Studie zur Wirksamkeit von Remdesivir gegen MERS-CoV veröffentlicht: Die Forschenden hatten Rhesusaffen das Mittel gegeben und sie danach mit dem MERS-Virus infiziert. Remdesivir konnte in diesen Versuchen die Affen vor einem Ausbruch der Krankheit schützen.

An all diesen Studien waren Forschende der Herstellerfirma Gilead Sciences beteiligt.

Wie geht es weiter mit Remdesivir?

Die Gesamtheit der bisherigen Laborstudien macht Hoffnung für die aktuelle Corona-Pandemie. Und tatsächlich ergaben bereits Anfang des Jahres erste Untersuchungen in Zellkulturen eine mögliche Wirksamkeit von Remdesivir gegen SARS-CoV-2.

Allerdings sind die gentechnisch veränderten Mausmodelle aktuell nicht hinreichend verfügbar und auch Studien mit Affen liegen noch nicht vor. Deshalb gibt es bislang keine Daten zur Wirksamkeit in lebenden Organismen (in vivo) von Remdesivir gegen SARS-CoV-2 bzw. COVID-19 Symptome.

Challenge-Experimente mit gesunden Menschen verbieten sich aus ethischen und auch aus rein praktischen Gründen. Daher kann eine vorbeugende Wirkung, wie sie in Tierversuchen mit Affen und Mäusen bei anderen Coronaviren beobachtet wurde, bei Menschen nur indirekt getestet werden.

Doch schon Anfang Februar 2020 wurde bekannt, dass erste Klinischen Studien zur Behandlung von an COVID-19 erkrankten Patienten in China angelaufen sind. Seitdem sind viele weitere Studien auf der ganzen Welt gestartet, etwa auf Initiative der Weltgesundheitsorganisation WHO und auch in Deutschland.

Auch wurde das Mittel vereinzelt schon im Rahmen des sogenannten compassionate use per Infusion in eine Vene an Patienten abgegeben. Das Programm wurde zwar mittlerweile aufgrund zu hoher Nachfrage wieder gestoppt, offenbar gab es aber durchaus positive Beobachtungen und auch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) gab Anfang April Empfehlungen für eine Nutzung im Rahmen des compassionate use heraus. Solche einzelnen Beobachtungen reichen jedoch nicht aus – sie haben nicht die Beweiskraft von randomisierten, doppelblinden Klinischen Studien.

Aber auch solche Studien müssen mit großer Vorsicht interpretiert werden, denn die Ergebnisse könnten mehrdeutig sein. So schließen die Studien beispielsweise sehr unterschiedliche Patientengruppen ein. Sollte Remsdesivir tatsächlich bei COVID-19 Patienten wirken, kann man davon ausgehen, dass es am besten wirkt, wenn es in einem frühen Stadium gegeben wird. Denn Remdesivir wendet sich gegen die Vermehrung des Virus, nicht gegen die Krankheitssymptome, wie etwa die Lungenentzündung, die vor allem durch die Immunreaktion des Körpers hervorgerufen werden. Ende April wurden vorläufige Ergebnisse aus einer US-amerikanische Studie bekannt. Demnach führte Remdesivir zu einer etwas schnelleren Erholung von Patienten mit COVID-19 als ein Placebo. Dr. Anthony Fauci, Direktor der US-Behörde NIAID, die die Studie im Auftrag des Herstellers Gilead durchführt, sprach von einem “sehr wichtigen proof-of-concept“, warnte aber auch, die Ergebnisse seien noch kein “Durchbruch”.

Es könnte also sein, dass Remdesivir gerade bei schweren Verläufen von COVID-19 zu spät eingesetzt würde und dann nur noch geringe oder keine Wirksamkeit mehr entfalten kann. Daraus ließe sich dann allerdings noch nicht schließen, wie wirksam Remdesivir bei anderen Krankheitsverläufen oder in früheren Phasen der Erkrankung wäre. Eine im April 2020 vom amerikanischen NIH (Natial Institutes of Health) veröffentlichte Studie zeigte, dass die Viruslast der Lunge von mit Remdesivir behandelten Tieren signifikant geringer war und es eine deutliche Verringerung der Schädigung des Lungengewebes gab. Die Forscher folgern, dass Daten den frühen Beginn der Remdesivir-Behandlung bei COVID-19-Patienten unterstützen, um die Entwicklung einer schweren Lungenentzündung zu verhindern.

 

Fazit

Weltweit werden große Hoffnungen in Remdesivir gesetzt. Bisherige Laborstudien unterstützen die Erwartung. Ob sich diese jedoch erfüllen, können nur die nun laufenden, groß angelegten Klinischen Studien zeigen. Allerdings ist es auch bei positiven Ergebnissen nicht sehr wahrscheinlich, dass Remdesivir oder andere Medikamente echte „game changer“ werden und die Situation ähnlich einer Impfung grundlegend verbessern. Denn neben der reinen Wirksamkeit des antiviralen Mittels spielen viele weitere Faktoren in dieser globalen Pandemie eine Rolle. 

Zusammenfassung:

Name: Remdesivir (GS-5734)

Hersteller: Gilead Sciences, Inc. (Kalifornien, USA)

Status: Mehrere Klinische Studien weltweit (z.B. WHO-Studie SOLIDARITY), und auch in Deutschland. Erste Ergebnisse werden noch im April aus China erwartet.

Wirkprinzip: Blockieren der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (RdRp)
Meilensteine der Entwicklung:

2012: Synthese eines Vorläufermoleküls, das als Nukleosidanalogon gezielt die Vervielfältigung von RNA-Viren blockiert.

2016: Weiterentwicklung zum Wirkstoff GS-5734, erste Tests zur Wirksamkeit gegen das Ebola-Virus in-vitro und mit Tierversuchen an Affen

2017-2019: Tests zur Wirksamkeit gegen Coronaviren (MERS-CoV und SARS-CoV) in-vitro und mit Tierversuchen an speziellen Mausmodellen und Affen

2019: Klinische Studien beim Ebola-Ausbruch in der Demokratischen Republik Kongo; Tierversuche mit Affen zur Wirksamkeit gegen das Nipah-Virus

2020: Wirksamkeitstest an Affen gegen MERS-CoV; in-vitro Untersuchungen zur Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2, Diverse Klinische Studien mit COVID-19 Patienten weltweit


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